Le docteur Gregory House, est un brillant médecin à tendance misanthrope qui dirige une équipe d'internistes au sein de l'hôpital fictif de Princeton-Plainsboro dans le New Jersey. House est un personnage arrogant, cynique, anticonformiste et asocial. Il souffre d'une claudication provenant d'une douleur chronique à la jambe droite due à un infarctus du muscle de la cuisse. Il marche avec une canne et abuse de Vicodin, un analgésique opiacé, pour soulager sa douleur.
Meredith Grey, fille d'un chirurgien très réputé, commence son internat de première année en médecine chirurgicale dans un hôpital de Seattle. La jeune femme s'efforce de maintenir de bonnes relations avec ses camarades internes, mais dans ce métier difficile la compétition fait rage.
Le quotidien professionnel et personnel des médecins, infirmières et patients qui se retrouvent, pour diverses raisons, dans les couloirs du Holby City General Hospital.
Shin-on, un autiste ayant la mentalité d'un garçon de 10 ans, est recruté comme chirurgien pédiatrique grâce à ses compétences hors-norme. Alors que ses supérieurs et ses collègues se montrent particulièrement méfiants, Shin-on leur prouve que sa vision des choses atypiques et son empathie émotionnelle sont bénéfiques à l'hôpital.