Chicago, hiver 1965. Le Regal Theater accueille James Brown et Solomon Burke, deux géants de la Soul Music. En coulisses, la tension monte entre le King of Rock and Soul et le Soul Brother n°1. Mais dans l'Amérique des années 60, les deux hommes savent que leur musique a des pouvoirs insoupçonnés
18 ans plus tard, Elwood Blues sort de prison, quelque peu déprimé. Jake est mort, l'orchestre s'est dispersé aux quatre vents et l'orphelinat où il avait grandi a été rasé. Dans sa détresse, il se tourne vers son ancien professeur, l'énergique Sœur Mary Stigmata, qui se risque à lui confier temporairement la garde d'un petit orphelin de 10 ans au tempérament rebelle qui se nomme Buster. Les voies du Seigneur sont impénétrables et Elwood, flanqué du petit garçon, décide de rassembler les membres épars de l'orchestre.
En 1839, "La Amistad", navire espagnol transportant des esclaves africains, est pris dans une violente tempête au large de Cuba. Une cinquantaine de prisonniers réussissent à se libérer et se retournent contre leurs bourreaux, qu'ils passent par les armes. Cinqué, leur leader, oblige le capitaine à les ramener en Afrique, mais celui-ci, profitant de son ignorance, met le cap sur l’Amérique. Emprisonnés, les mutins vont être défendus par deux fervents abolitionnistes, Theodore Joadson et Lewis Tappan, qui engagent un jeune avocat: Roger Baldwin.
Évocation de la vie de Moïse sauvé à sa naissance par la propre fille du pharaon qui avait décidé de mettre à mort tous les nouveaux-nés hébreux de peur que les fils d'Israël ne deviennent plus nombreux que les Égyptiens. Cecil B. de Mille avait déjà tourné une version des Dix Commandements en 1923. Il récidive trente ans plus tard pour une version démesurée, sept mois de tournage, cent mille accessoires, des chameaux venus d'Australie, des lotus cueillis en Guinée britannique...