Colorado Springs 1877. La petite ville où vivent Michaela -le Dr Quinn- son mari Sully et leurs enfants, ne cesse de se développer depuis que le Colorado est devenu un état des Etats-Unis. Une société minière souhaite obtenir les droits d'exploitation des mines de cuivre de la région. Mais Sully, qui fait partie du Conseil de la ville, refuse de donner son autorisation. La mine est très proche d'un cours d'eau et il craint que les déchets n'empoisonnent l'eau potable des villes avoisinantes. Plus ou moins à regret, les autres membres du Conseil lui emboîtent le pas. Mr Garric, le représentant de la société minière adresse alors à Sully des menaces à peine dissimulées. Mais le mari de Michaela n'y prête guère attention car il a bien d'autres préoccupations en tête.
Ben Stride, ancien shérif de Silver City, où sept hommes se sont enfuis avec un coffre rempli de butin, tuant au passage sa femme. Il les traque maintenant, un par un, ou deux par deux. En chemin, il rencontre le chariot en panne de John et Annie Greer, en route pour la Californie...
En arrivant à El Dorado, l'aventurier Cole Thornton retrouve un ancien ami, J.P. Harrah, qui est aujourd'hui le shérif de la ville. Engagé par un propriétaire terrien, Thornton renonce à sa mission quand Harrah lui apprend qu'elle a pour but de chasser les McDonald de leurs terres...
Après un voyage mouvemente, Fievel et les siens arrivent enfin dans le Nouveau Monde. Mais contrairement à leurs rêves les trottoirs de New York ne sont pas en gruyère et les chats de l'Ouest sont tout aussi redoutables que ceux de l'Est. Qu'a cela ne tienne, les Souriskewitz partent a la conquête de l'Ouest.
1881, Nouveau-Mexique. Dans le repaire de Fort Sumner, Pat Garrett, devenu shérif, retrouve Billy, son ancien compagnon de route, et lui recommande de quitter les environs, sinon il sera dans l'obligation de l'éliminer. Billy ignore son conseil. Commence alors une poursuite impitoyable entre le policier et le jeune hors-la-loi.
Evocation de la vie d'un personnage devenu legendaire, Wyatt Earp, justicier impitoyable qui affrontera le clan des Clanton dans un des épisodes les plus célèbres et les plus sanglants de l'histoire de l'Ouest américain.
En 1878 au Nouveau-Mexique, le propriétaire de ranch John Tunstall engage de jeunes bandits pour travailler sur sa propriété tout en leur apprenant à lire et à se civiliser. Mais lorsque Tunstall est tué dans une embuscade, les jeunes fugitifs décident de le venger et vont être au centre de la plus grande chasse à l’homme du grand Ouest américain.
Billy rejoint un groupe de hors-la-loi dirigé par une femme pour effacer son nom de leurs crimes, qui lui sont imputés.