Un étrange astéroïde s'écrase sur Terre et l'équipe du professeur Murai part enquêter sur place. Pendant ce temps, une femme étrange prétendant être une Martienne annonce que, si l'humanité ne se repent pas, elle sera détruite. La Martienne prophétise le retour de Godzilla et Rodan, ainsi que la venue d'un monstre de l'espace appelé King Ghidorah. Les prophéties se réalisent et Ghidrah sème la terreur. Seule solution : Godzilla, Rodan et Mothra doivent accepter de coopérer pour vaincre le monstre de l'espace.
À la suite d'une vague incessante de guerres et d'une croissance démesurée de la pollution, d'énormes monstres font leur apparition. Heureusement pour l'humanité, l'EDF (Earth Defense Force), veille et emploie des unités mutantes pour combattre la nouvelle menace. Lorsque les différentes créatures gigantesques se mettent à attaquer simultanément les diverses capitales de la planète, l'EDF se retrouve soudainement impuissante face à l'énorme invasion.
Les côtes californiennes deviennent le théâtre d'un surprenant mais non moins terrifiant spectacle: deux monstres marins, Mega Shark et Octopus, se battent en duel détruisant tout sur leur passage. Quand l'US Navy décide d'intervenir, le Mega Shark en colère s’attaque aux humains. Emma, une courageuse jeune femme, décide de stopper le carnage par tous les moyens.
Au lendemain de la venue du premier Godzilla en 1954, le gouvernement japonais met en place une force spécialisée dans la destruction des monstres. Très efficace, celle-ci résiste à bien des envahisseurs, mais pas à la venue de Godzilla en 1999. Le gouvernement japonais ne s'avoue pas vaincu et décide de créer un bio-robot à partir du mélange de la technologie de pointe et de l'ADN prélevé sur les restes du tout premier Godzilla. Akane Yashiro est nommée pilote.