Nanako Matsutaka est une étudiante à peu près normale et innocente qui participe à un séminaire sur la psychologie humaine et ses anormalités comme la perversion sexuelle, dirigé par le professeur Kenji Meshiya. Elle essaie désespérément de garder ses mœurs ainsi que sa santé mentale intacte au milieu de l'étrange groupe d'élèves qui l'entour.
La jeune Daria Morgendorffer n'a pas une existence facile. Adolescente brillante et sarcastique, elle peine à s'adapter au monde tristement banal qui l'entoure. Affublée de larges lunettes, de vêtements sombres et arborant en permanence un visage impassible, elle doit notamment s’accommoder de parents béats qui ne parviennent pas à comprendre l'austérité et le cynisme dont elle fait preuve. Et puis il y a le lycée de Lawndale, peuplé de professeurs indifférents et d'élèves décérébrés dont le plus éminent prototype est sa propre sœur, Quinn, populaire, égoïste et superficielle, quintessence de tout ce qui horrifie Daria...
Reno, dans le Nevada, est la plus grande petite ville du monde. En composant le 911, les habitants de Reno font appel à des agents de la sécurité publique qui n'inspirent pas vraiment confiance et qui enchaînent bourdes et farces au gré d'interpellations plus ou moins musclées.