Meredith Grey, fille d'un chirurgien très réputé, commence son internat de première année en médecine chirurgicale dans un hôpital de Seattle. La jeune femme s'efforce de maintenir de bonnes relations avec ses camarades internes, mais dans ce métier difficile la compétition fait rage.
Frank Gallagher est le père d'une famille dysfonctionnelle vivant dans un quartier défavorisé. Alcoolique, égoïste, il laisse la tâche difficile à sa fille Fiona, de gérer ses autres enfants tout en vivant sa propre vie.
Une jeune villageoise animée de grandes ambitions s'installe en ville et devient vendeuse au Paradise, le tout premier grand magasin du pays.
Daddy, à la tête du MI5, réunit un comité secret pour enquêter sur l'existence d'une organisation secrète soviétique nommée Operation Glass, dont des agents dormants sont sur le point d'être réactivés.