En 1887, par une nuit brumeuse à Londres, la belle Irene St Claire sollicite Sherlock Holmes et son collègue le Dr Watson. Elle demande de l'aide pour retrouver son père, qui aurait décidé de disparaître suite à une mystérieuse révélation qui lui avait fait craindre pour sa vie...
À Londres, une jeune femme, Vivian Vedder, vérifie que le charpentier a terminé le cercueil pour sa mère récemment décédée, qu'elle doit accompagner en Écosse par le train. Elle embarque, en même temps que Lady Margaret Carstairs (propriétaire du célèbre diamant "Star of Rhodesia"), son fils Ronald, Holmes (qui a été embauché pour protéger le diamant), l'inspecteur Lestrade (qui feint de partir pécher dans le Nord mais qui est lui aussi chargé de la sécurité du diamant), Watson et son ami le major Duncan-Bleek. Après le départ du train, Holmes et Watson examinent le diamant de 423 carats en compagnie de Lady Margaret et de Ronald.
Trois boites à musique fabriquées par un détenu sont vendues aux enchères. Le lendemain, le premier acquéreur, un ami de Sherlock Holmes, est tué. Le célèbre détective décide alors de mener l'enquête.
Les Baskerville sont maudits. Selon la légende, chaque héritier de cette vieille famille est promis à une mort terrible, dévoré par un chien monstrueux et fantomatique. Sir Charles Baskerville a vécu dans la peur. Il est mort dans la peur. Les traces de pattes gigantesques retrouvées près de son cadavre alarment son ami, le docteur Mortimer, et le poussent à s'adresser au célébrissime détective du 221b Baker Street, à Londres.
Le docteur Mortimer se rend à Baker Street pour informer Sherlock Holmes et le Dr John Watson que Sir Charles Baskerville a succombé à une attaque cardiaque dans son domaine de Dartmoor et dans de mystérieuses circonstances. Mortimer raconte la légende du chien spectral qui hante la famille Baskerville depuis des générations et aimerait un conseil pour protéger l'héritier unique de Sir Charles, Sir Henry Baskerville. Ce dernier vivait jusqu'alors au Canada mais revient désormais sur les vieilles terres des Baskerville pour occuper la demeure de ses ancêtres. Dès son arrivée, il reçoit un message anonyme le conseillant de se tenir éloigné de la lande ...
Le fameux détective Sherlock Holmes et son fidèle compagnon, le Dr Watson, sont appelés au château des Baskerville. Le corps de sir Charles Baskerville a été découvert sur la lande et Holmes accepte d'enquêter sur son décès. On raconte que les cruels agissements d'un ancien maître des lieux, sir Hugo, auraient attiré une malédiction sur les terres des Baskerville qui se manifesterait par l'intervention d'un chien monstrueux…
Pendant la Seconde Guerre mondiale, Sherlock Holmes favorise la fuite du docteur Franz Tobel, inventeur d'un viseur novateur, et le protège des nazis qui le recherchent. Le docteur part se réfugier à Londres, et inquiet de la portée de son invention, décide de confier à quatre scientifiques connus par lui seul, une partie de son œuvre et remet à sa fiancée Charlotte une codification des noms de ces quatre hommes avant de disparaître. Holmes se met à sa recherche et très vite comprend que l’immonde Moriarty est sur les traces des quatre scientifiques.
Dans les brouillards de Londres, le monde des bas-fonds se confronte à l'éclat et au glamour de la haute société. Le célèbre détective Sherlock Holmes doit dénouer les fils de mystérieuses intrigues.
Le film commence sur les marches de Old Bailey, où Moriarty vient d'être acquitté d'une accusation de meurtre en raison d'un manque de preuves. Holmes lui fait cette remarque : « Vous avez un cerveau magnifique, Moriarty. Je l'admire. Je l'admire tellement que je tiens à le présenter, marinée dans l'alcool, à la Société Médicale de Londres ». « Cela ferait une exposition impressionnante », répond Moriarty.