Une série de naufrages inexpliqués défraie la chronique japonaise. Au même moment, à la suite de plusieurs pêches infructueuses, les insulaires de l'île Odo organisent une cérémonie pour apaiser la colère de "Gojira", un dragon marin vénéré depuis des temps immémoriaux. Mais la nuit venue, quelque chose débarque sur l'île dans une tempête et piétine le village. Le lendemain, le professeur Kyohei Yamane examine le sol et découvre des traces de radioactivité ainsi qu'un trilobite. Un gigantesque monstre reptilien apparaît bientôt aux yeux de tous, avant de s'enfoncer dans la mer.
Dans ce qui paraît être une paisible maison de Tokyo se cache l'un des fléaux les plus épouvantables qui soient. Quiconque franchit le seuil de la demeure est aussitôt frappé par une malédiction qui ne tardera pas à le tuer dans un sentiment d'indicible rage.Alors que le nombre de victimes augmente, une jeune Américaine, Karen, se trouve brutalement confrontée à l'horreur de cette réalité. Pour elle, il n'est désormais plus temps d'ignorer ou de fuir, il faut comprendre pour avoir une chance de survivre...
Dee Laytner et Randy "Ryo" Maclane sont deux policiers de New York prenant des vacances en Angleterre. Dee a énormément de sentiments pour Ryo et veut saisir l'occasion de se rapprocher de ce dernier. Ryo ne comprend pas ses propres sentiments pour Dee et ne sait pas s'il peut vraiment les admettre. Malheureusement, leurs petites vacances sont subitement dérangées. Ils entendent dire qu'il y a beaucoup de meurtres et de gens disparus ces temps-ci. Le seul lien commun entre les victimes est qu'elles étaient toutes Japonaises. Ainsi, nos deux jeunes policiers vont résoudre cette énigme... Que va-t-il se passer ? Mystère...
Misaki Amemiya est une inspectrice adjointe du Bureau de la sécurité communautaire du Département de la police métropolitaine qui est prise au piège alors qu'elle enquêtait sur un mystérieux site web de vidéos SM illégales appelé "Babylon" dans lequel travaille sa soeur, Shizuko qu'elle laisse s'enfuir...
Quelques-uns des bourreaux parmi les plus méchants du précédent volet se retrouvent dans une maison pour discuter de la possibilité de reconstruire le fameux camp 731 afin de renouveler leurs macabres expériences. Tardant à prendre une décision, ils se remémorent leurs méfaits passés.