Pendant la guerre de Sécession, Tuco et Joe se lancent à la recherche d'un coffre contenant 200 000 dollars en pièces d'or volés à l'armée sudiste. Ayant des indices complémentaires sur la cache, chacun a besoin de l'autre. Mais un troisième homme entre dans la course : Sentenza, un tueur qui ne recule devant rien pour parvenir à ses fins.
En voyageant vers les frontières de l'Ouest américain pour un nouvel emploi, le jeune comptable Bill Blake devient accidentellement un hors-la-loi. Il est recueilli par un Indien marginalisé par les siens parce que lettré, qui voyant à travers Bill son homonyme défunt, le poète William Blake, va le conduire à entreprendre un voyage initiatique.
« L'indien », bandit cruel et fou, s'est évadé de prison. Il se prépare à attaquer la banque d'El Paso, la mieux gardée de tout l'Ouest, avec une quinzaine d'autres malfaiteurs. Le « Manchot » et le Colonel Douglas Mortimer, deux chasseurs de primes concurrents, décident, après une confrontation tendue, de faire finalement équipe pour arrêter les bandits. Mais leurs motivations ne sont pas forcément les mêmes…