Le conflit entre un cheminot et propriétaire de la ligne de scène est aggravée par les méchants qui sabotent les deux côtés. Roy et Gabby arbitrer le conflit et exposer les méchants.
Alors que les constructeurs de chemins de fer traversent sans relâche le désert de l'Arizona en direction de la mer, Jill arrive dans la petite ville de Flagstone avec l'intention de commencer une nouvelle vie.
Pendant la guerre de Sécession, Tuco et Joe se lancent à la recherche d'un coffre contenant 200 000 dollars en pièces d'or volés à l'armée sudiste. Ayant des indices complémentaires sur la cache, chacun a besoin de l'autre. Mais un troisième homme entre dans la course : Sentenza, un tueur qui ne recule devant rien pour parvenir à ses fins.
La diligence est le lieu de rencontre de neuf personnes qui font route, en Arizona, sur une piste menacée par les Indiens de Geronimo. Dallas, une prostituée, est chassée de la ville, tout comme Josiah Boone, un vieux médecin alcoolique. Mrs Mallory, enceinte, va rejoindre son mari, un officier, tandis que Hatfield, un joueur, décide de l'accompagner par galanterie. Gatewood, le banquier, s'enfuit avec l'or déposé chez lui. Mr Peacok, qui place du whisky dans les saloons, regagne sa famille à Kansas City. Curly Wilcox, le shérif, accompagne le conducteur Buck, sur cette route dangereuse. À la sortie de la ville, ils prennent un autre passager, Ringo Kid, qui souhaite exécuter les trois frères Plummer, assassins de son père et de son frère. Toutes ces personnes font le difficile apprentissage de la cohabitation dans un espace clos. Le voyage se poursuit dans une atmosphère de plus en plus tendue.
Sonora, Mexique, 1880. Après un hold-up, Dad Longworth (Karl Malden) abandonne son jeune complice Rio (Marlon Brando) aux mains des autorités et disparaît avec le butin. Cinq ans après sa sortie de prison, Rio retrouve Longworth devenu un homme respectable, père de famille et shérif d'une petite ville de Californie. Va-t-il réussir à se venger ?